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ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO
DE PACIENTES CON ÚLCERAS VENOSAS DEBIDAS A LA INSUFICIENCIA VENOSA CRÓNICA CON FRACCIÓN FLAVONOICA PURIFICADA Y MICRONIZADA Y TERAPIA COMPRESIVA O CON TERAPIA COMPRESIVA SOLAMENTE

Rubio-Terrés C*, Domínguez-Gil Hurlé A**


*HERO Consulting. Health Economics and Research of Outcomes. Madrid.
** Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Salamanca.

 

Resumen

Objetivo: se comparó la eficiencia del tratamiento de las úlceras venosas asociadas a la insuficiencia venosa crónica (IVC) con Daflon® 500 (fracción flavonoica purificada y micronizada, MPFF) y la terapia compresiva con medias de compresión elástica (D+C), en comparación con la terapia compresiva solamente (C).  Métodos: se hizo un modelo de coste-efectividad (Markov), con las siguientes características: pacientes ambulatorios, edad media de 55 años, diagnóstico de IVC, duración de la enfermedad > 3 meses y con úlceras venosas (diámetro > 2 cm y < 10 cm) en una o ambas piernas, simulación de 12 meses. Efectividad: tasa de cicatrización de las úlceras (metaanálisis). Los costes directos (perspectiva del Sistema Nacional de Salud) y el consumo de recursos sanitarios, se estimaron a partir de guías de práctica clínica y de fuentes españolas. Los costes unitarios (e) de 2003) se obtuvieron de una base de datos de costes sanitarios españoles. Se hicieron análisis de sensibilidad simples univariantes.


Resultados

El tratamiento con D+C es más eficaz en la cicatrización de las úlceras venosas que con compresión solamente (48,5% y 28,0%, respectivamente). Esta mayor eficacia, se produciría con menores costes anuales de la enfermedad, como consecuencia del mayor coste por fracasos de los pacientes tratados solamente con compresión elástica, con un ahorro de aproximadamente 26 € por paciente. Este resultado se confirmó en los escenarios más probables del análisis de sensibilidad. Conclusión: Daflon® 500, junto a las medias elásticas, es más coste-efectivo que el tratamiento con compresión solo en la cicatrización de las úlceras venosas.

Palabras clave

Insuficiencia venosa crónica, úlceras venosas, MPFF, medias de compresión.



Rev Esp Econ Salud 2005;4(2):87-94


COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF THE TREATMENT OF PATIENTS WITH VENOUS LEG ULCERS DUE TO CHRONIC VENOUS INSUFFICIENCY WITH MICRONIZED PURIFIED FLAVONOID FRACTION AND COMPRESSION THERAPY OR COMPRESSION THERAPY ONLY

Abstract

Introduction

Objective:

Efficiency comparison of the treatment of venous leg ulcers due to chronic venous insufficiency (CVI) with Daflon® 500 (micronized purified flavonoid fraction, MPFF) and compression stokings therapy (D+C) versus compression therapy only (C).
Methods: a Markov´s cost-effectiveness model was performed as follows: primary care patiens, 55 years old, with CVI diagnosis, treatment duration > 3 months and venous ulcers (diameter > 2 cm and <10 cm) in one or both legs, 12 months simulation. Effectiveness: ulcers healing rate (meta-analysis). Direct costs (National Health System perspective) and health resources use were estimated from Spanish clinical guidelines and other Spanish sources. Unit costs (2003 €) were obtained from a Spanish health costs database. One-way sensitivity analyses were performed.


Results:

D+C was more effective treatment for venous ulcers healing than compression therapy only (48.5% and 28.0%, respectivelly). This higher efficacy was obtained with lower annual disease costs, as a consequence of higher cost due to failures in patients treated with compression only, with a saving of around 26 € per patient. This result was confirmed in most probable scenarios of senstivity analyses. Conclusion: Daflon® 500, together with compression stokings, is a more cost-effective treatment than compression only in the healing of venous ulcers.

Keywords:

Chronic Venous Insufficiency (CVI), venous ulcers, MPFF, compression stokings.


Rev Esp Econ Salud 2005;4(2):87-94

INTRODUCCIÓN


La insuficiencia venosa crónica (IVC) es un estado en el que el retorno venoso se halla dificultado, especialmente en la bipedestación, y en el que la sangre venosa fluye en el sentido opuesto a la normalidad (desde el sistema venoso profundo al superficial)1. Es la enfermedad vascular más frecuente, con una prevalencia que podría oscilar entre el 9,9% en hombres y el 21,6% en mujeres, según dos estudios transversales españoles2,3. Según otro estudio español, hasta el 68,6% de los pacientes que acuden a las consultas de atención primaria (AP) tuvieron manifestaciones clínicas típicas de la IVC 4. La edad es el más importante factor de riesgo de padecer la enfermedad, con odds ratios (OR) de 3,5; 9,1 y 14,1 en los intervalos de 25-40, >40-65 y >65 años de edad, respectivamente4. Las complicaciones que con más frecuencia se pueden observar en la IVC son de dos tipos1: (i) vasculares: hemorragia, tromboflebitis superficial, trombosis venosa profunda, linfangitis y (ii) cutáneas: pigmentación (dermatitis ocre), eccema várico, hipodermitis, celulitis y úlcera flebostática venosa.
Respecto a las úlceras venosas, en el estudio DETECT-IVC se identificaron en el 2,5% de los 21.566 pacientes españoles reclutados en consultas de AP 4. Además, según un estudio español de 1.995, las úlceras vasculares en las piernas constituyen un proceso patológico crónico, que genera una importante demanda en los servicios de AP y hospitalaria 5. De acuerdo con este estudio, que incluyó 1.117 úlceras, la duración media del proceso fue de 30 semanas, siendo tratadas en centros de salud el 50,4% (con una media de 3,5 consultas semanales) y el resto mediante visitas domiciliarias. La mayoría de los pacientes con patología varicosa fueron tratados con ligadura y extirpación de las varices, con una estancia hospitalaria media de 3 días 5.



Algunas guías de tratamiento de la IVC se limitan a recomendar medidas higiénicas (por ej. la reducción de peso en la obesidad), la compresión mediante medias elásticas, la escleroterapia o la fleboextracción e ignoran el posible tratamiento con fármacos venotónicos como la diosmina, la escina, el dobesilato cálcico o la pentoxifilina 6,7. Otras guías, sin embargo, recomiendan los fármacos venotónicos como un tratamiento válido de la IVC 1,8,9. Esta discrepancia se debe a la supuesta insuficiencia de los datos de eficacia disponibles. Sin embargo, en un metaanálisis realizado por investigadores españoles y publicado en 1999, se puso de manifiesto que los venotónicos pueden mejorar la sintomatología de la IVC de manera significativa, reduciendo la pesadez de piernas, con un OR de 0,26 (IC95%: 0,17; 0,39) y, posiblemente, reducir el perímetro de la extremidad, disminuir la capacidad venosa e incrementar el flujo venoso 10.



Daflon® 500 (fracción flavonoica purificada y micronizada, MPFF) es un venotónico y vasoprotector (que produce venoconstricción, aumento de la resistencia de los vasos y disminución de su permeabilidad) indicado en el alivio a corto plazo (durante dos a tres meses) del edema y de los síntomas relacionados con la IVC 11. Se comercializa en comprimidos de 500 mg, que contienen 450 mg de diosmima y 50 mg de flavonoides, expresados en hesperidina. La dosis recomendada es de 1.000 mg diarios, por la vía oral (PO) 11.
Como se dijo anteriormente, la terapia compresiva mediante medias elásticas o vendajes de compresión es el principal tratamiento de las úlceras venosas 1,12. En un estudio realizado en los EE.UU. en 2002, las medias elásticas fueron un tratamiento coste-efectivo en comparación con la opción de no tratar la estasis venosa, estimándose que su aplicación de por vida generaría unos 17.000 dólares de ahorro por paciente 13.
Se eligió el venotónico MPFF en el presente estudio por ser el único para el que se encontraron ensayos clínicos aleatorizados, con demostración de eficacia en la cicatrización de las úlceras venosas. En tres ensayos, la cicatrización de las úlceras venosas fue mayor, al cabo de 2 a 6 meses, con el tratamiento combinado con MPFF y compresión que solamente con la compresión mediante medias elásticas 14-16. Para conocer el impacto económico de esa mayor eficacia, se hizo un análisis del coste-efectividad del tratamiento de las úlceras venosas en España con MPFF y compresión (D+C) o con medias elásticas solamente (C).

MÉTODO

Modelo farmacoeconómico

El estudio consistió en un modelo farmacoeconómico, entendido como un esquema teórico que permite hacer simulaciones de procesos sanitarios complejos relacionados con medicamentos y que es construido, siguiendo un protocolo previamente establecido, mediante estimaciones obtenidas a partir de los datos disponibles o publicados de eficacia, toxicidad y costes de las alternativas comparadas. Para ello, se utilizó un proceso de Markov 17, basado parcialmente en otros dos modelos previamente publicados 13,18 (Figura 1).



La evolución clínica de las úlceras venosas en la IVC, se modelizó mediante una cohorte hipotética de pacientes con características iguales o similares a las de los que fueron incluidos en los ensayos clínicos que compararon D+C y C 14-16: (i) pacientes ambulatorios españoles, con una edad media de 55 años, al igual que en el modelo de Korn et al13; (ii) con diagnóstico de IVC (confirmado mediante la técnica Doppler); (iii) con úlceras venosas en una o en ambas piernas y con un diámetro >2 cm y <10 cm; (iv) con una duración mínima de la enfermedad de 3 meses; y finalmente, (v) tratados con D+C o con C, durante un periodo de 2 a 6 meses (con D) y de 12 meses (con C).
Se consideraron cuatro estados de salud (cicatrización, no cicatrización, recurrencia de la úlcera y muerte). Después de iniciarse el tratamiento, todos los pacientes estarían inicialmente en los estados de “cicatrización” o “no cicatrización”, según la respuesta obtenida y, con el paso del tiempo, irían transitando (debido a la evolución de la enfermedad) a otros estados. Las transiciones entre estados se harían en unos periodos discretos de tiempo denominados “ciclos”, que en nuestro estudio tuvieron una duración de 3 meses. Las transiciones permitidas para cualquier paciente (que se producirían cada ciclo de 3 meses) serían las siguientes (Figura 1A): el que está en “cicatrización” sigue así o transita a “recurrencia” o a “muerte” (por causas no relacionadas con las úlceras); el que está en “no cicatrización” transita a “cicatrización”, o “muerte”; el paciente que está en fase de “recurrencia” puede regresar al estado de “cicatrización” o bien transitar a “muerte”. En los casos de “no cicatrización” o de “recurrencia” de la úlcera, el paciente puede ser tratado de manera ambulatoria o bien ser ingresado en un hospital, según su gravedad (Figura 1B).



Cada estado de salud tiene asociadas unas probabilidades de transición a los otros estados y unos costes. Las probabilidades de transición consideradas en el modelo se obtuvieron a partir de varios estudios previos sobre el tratamiento y la evolución de las úlceras de las piernas 5,12-16,19-32. La tasa anual de recurrencia de las úlceras venosas, de hospitalización y la tasa anual de mortalidad por cualquier causa (obtenida del Centro Nacional de Epidemiología) 29 se resumen en la Tabla 1 como valores medios, utilizados en el caso básico del análisis, y valores extremos, empleados en el análisis de sensibilidad.
Respecto al horizonte temporal del estudio, se simuló un periodo de 12 meses. No se consideró aconsejable hacer una simulación más prolongada debido a la corta duración de los ensayos clínicos (2-6 meses). En consecuencia, se simuló la evolución de una cohorte durante 4 ciclos de 3 meses. Los costes se contabilizaron en la mitad de cada ciclo.

Estimación de la efectividad

El parámetro principal de valoración de la efectividad fue la tasa de cicatrización de las úlceras venosas. Las probabilidades de cicatrización con D+C y C (Tabla 1) se estimaron a partir de los resultados individuales de tres ensayos clínicos que compararon ambos tratamientos 14-16 (identificados mediante una revisión bibliográfica, sin restricciones, en MEDLINE, realizada en abril de 2004, en la que se obtuvieron 193 referencias con la palabra clave “Daflon®” y 23 con el acrónimo “MPFF” -micronized purified flavonoid fraction-) y que fueron coincidentes con los descritos en dos revisiones publicadas en 2003 33,34. También se incluyeron en el modelo los resultados de eficacia de los tres ensayos clínicos, combinados mediante un metaanálisis, así como los resultados de un segundo metaanálisis (publicado como resumen) que incluyó 5 ensayos clínicos (dos de los cuales no fueron identificados en MEDLINE, por lo que es posible que no estén publicados aún) 19. En el metaanálisis de 3 ensayos se obtuvo un riesgo relativo (RR) de que no se produzca cicatrización con D+C en comparación con C, de 0,448 (IC95%: 0,353; 0,569). Por tanto, con D+C el riesgo de fracaso se redujo un 55,2% (Figura 2). En el segundo metaanálisis, el OR de cicatrización de las úlceras venosas con D+C en comparación con C, fue (a los 2 y 6 meses de tratamiento) de 1,62 (IC95%: 1,13; 2,33) y 2,02 (IC95%: 1,05; 3,89) respectivamente 19. Por tanto, con D+C la probabilidad de curación, en comparación con C sola, fue un 62% y un 100% mayor a los 2 y 6 meses de tratamiento, respectivamente.

Tipo de análisis, directrices seguidas y perspectiva del estudio

Debido a la diferencia observada de eficacia en la cicatrización de las úlceras, se hizo un análisis de coste-efectividad. Se estimó el coste de conseguir un caso de cicatrización adicional de las úlceras venosas con el tratamiento más eficaz (D+C), en comparación con la alternativa del tratamiento compresivo solo (C). El análisis incremental de coste-efectividad (CEI) se hizo aplicando una fórmula en la que se siguieron las directrices generales para la realización de análisis farmacoeconómicos en España35, así como las directrices publicadas por la Oficina Canadiense de Coordinación de la Evaluación de las Tecnologías Sanitarias 36 y los Principios de buenas prácticas de modelización de la International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 37.
El análisis se hizo desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, por tanto considerando los costes directos sanitarios.




Estimación de los costes

La estimación de los costes de una enfermedad tratada con un determinado fármaco se hace mediante la identificación y cuantificación de los recursos sanitarios que conlleva y asignando a los recursos unos determinados costes unitarios. De este modo, se estimaron los costes medios para un paciente tipo con úlceras venosas debidas a IVC que recibiera un tratamiento con D+C o con C. Los costes de los recursos sanitarios utilizados en el modelo se presentan en euros del año 2003.

Recursos sanitarios

Se estimaron los siguientes costes directos sanitarios: (i) por la adquisición de MPFF y de las medias de compresión elástica; (ii) otros costes incurridos después de iniciarse el tratamiento con D+C o C: por la adquisición de apósitos, por consultas ambulatorias o domiciliarias y, finalmente, por hospitalizaciones debidas a las complicaciones de las úlceras. No se consideraron los costes de las reacciones adversas a MPFF (por ser sintomáticas y de coste irrelevante: principalmente trastornos gastrointestinales) ni los costes indirectos (por bajas laborales) porque se producirían en un pequeño porcentaje de pacientes (2,1% según el estudio DETECT-IVC), teniendo en cuenta además que la mayor prevalencia de la IVC se da en ancianos, sin actividad laboral 4.
Supuestos del caso básico sobre la estimación de los costes



En el caso básico se incluyeron las estimaciones consideradas más probables y los valores promedio obtenidos de la revisión de la literatura médica. Los principales supuestos se resumen en la Tabla 2. Los costes de adquisición de los tratamientos se obtuvieron de la base de datos de medicamentos del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos 38 y de catálogos de precios de farmacias virtuales en internet 39,40. Los demás costes sanitarios se estimaron a partir de la base de datos de costes sanitarios de Soikos 41, de las recomendaciones sobre compresión de la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular 42, y de otras guías españolas de tratamiento de las úlceras venosas 5,43,44.

Análisis de sensibilidad

Para comprobar la estabilidad de los resultados y la consistencia de las estimaciones efectuadas en el caso básico, se hizo un análisis de sensibilidad simple univariante en el que se consideraron los siguientes escenarios hipotéticos: (i) valores mínimos o máximos de todos los parámetros del modelo (probabilidades de transición, costes y efectividad); (ii) efectividad mínima o máxima de D+C y a la inversa de C; (iii) costes mínimos o máximos de D+C y a la inversa de C.




RESULTADOS

Costes de los recursos

Los costes estimados de los recursos sanitarios y de los estados de salud se indican en las Tablas 3 y 4, respectivamente.

Diferencia de costes

Caso básico: El coste medio por paciente (euros de 2.003) después de 12 meses, sería de 242,65 euros y 268,58 euros con D+C y C, respectivamente. Por tanto, el ahorro con D+C sería de 25,93 euros (Tabla 5).

Análisis de sensibilidad

Los resultados confirmaron la estabilidad del caso básico (un menor coste con D+C) en la mayoría de los supuestos, con la excepción de los escenarios más desfavorables (e improbables) para el tratamiento combinado: (i) cuando se consideró la efectividad mínima de D+C y la máxima de C, en cuyo caso con éste tratamiento habría un ahorro de 71,69 euros, y (ii) cuando se estimaron los costes máximos de D+C y mínimos de C, con lo que el ahorro con C ascendería a los 270,44 euros (Tabla 5).

Coste-efectividad incremental

En el caso básico, el tratamiento con D+C dominaría (sería más eficaz con costes inferiores) a la monoterapia con C, excepto en el caso hipotético e improbable (análisis de sensibilidad) de que se invirtieran los resultados de eficacia observados en los ensayos clínicos o se dieran los máximos costes previstos para la combinación y los mínimos estimados para C. En éste último caso, el coste para obtener una cicatrización adicional con D+C sería de 1.319,22 euros (Tabla 5).

NNT (Number Needed to Treat)

El número de pacientes con úlceras venosas que sería necesario tratar con D+C para conseguir, al cabo de 12 meses, una cicatrización adicional (en comparación con C) oscilaría, según el escenario, entre 4,8 y 6,7 pacientes (Tabla 5).




DISCUSIÓN

El presente estudio se centró en los efectos de MPFF sobre la cicatrización de las úlceras venosas, debido a que se dispone de varios ensayos clínicos que demuestran su eficacia en esas complicaciones de la IVC, que pueden ser medidas mediante variables objetivas. De acuerdo con el modelo, el tratamiento con D+C (MPFF y medias de compresión) dominaría (sería más eficaz con costes inferiores) al tratamiento con compresión solamente (C) en los escenarios considerados como más probables, conforme a los datos clínicos disponibles.
En la valoración de estos resultados debemos tener en cuenta una serie de limitaciones y fortalezas del estudio. En primer lugar, se trata de un modelo teórico (que es, por definición, una simulación simplificada de la realidad). En segundo lugar, las tasas de cicatrización se obtuvieron de ensayos clínicos no pragmáticos, por lo que sus resultados deben considerarse como estimaciones para un paciente tipo, que pueden ser útiles como una herramienta para la toma de decisiones clínicas 45. En tercer lugar, debe tenerse en cuenta que la corta duración (2-6 meses) de los ensayos clínicos con los datos precisos para el modelo, aconsejó una simulación de los resultados a corto plazo (12 meses). Sin embargo, gracias al proceso de Markov fue posible estimar de una manera más “realista” que con un modelo determinístico la evolución de los costes de la enfermedad a lo largo de un año. Finalmente, fue necesario hacer varias asunciones sobre las probabilidades de transición, que fueron tomadas de la literatura.
Para intentar minimizar las mencionadas limitaciones del modelo, se tomaron supuestos conservadores o valores promedio y se hizo un análisis de sensibilidad considerando varios escenarios con valores extremos, que confirmó en términos generales los resultados del caso básico.
Como fortalezas del modelo, además de las inherentes a los modelos de Markov para simular la historia natural de la enfermedad, debe remarcarse que la estimación de la utilización de recursos se hizo a partir de guías de práctica clínica y de consensos españoles. Los costes unitarios de los recursos sanitarios se obtuvieron de una base de datos y otras fuentes españolas. Además, como se dijo anteriormente, las principales asunciones del modelo fueron sometidas a análisis de sensibilidad, que confirmaron la estabilidad del caso básico.
Los resultados de este análisis farmacoeconómico deberían confirmarse en un ensayo clínico pragmático y aleatorizado, en el que se comparasen la eficacia, la tolerancia y la utilización de recursos sanitarios con las alternativas terapéuticas estudiadas.

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