Normas de publicación de originales

Efectos Adversos de los tratamientos sistémicos de la psoriasis.
Consecuencias clínicas y económicas

Ferrándiz C.(1), López J (2)

(1) Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona
(2) General Trials

 

Introducción

La psoriasis es una enfermedad caracterizada por las manifestaciones cuya etiología parece mediada por linfocitos T y que da lugar a la aparición de una inflamación dérmica y una hiperplasia epidérmica. En España afecta aproximadamente a 500.000 personas.
Los tratamientos antipsoriásicos actúan de manera sintomática ya que la enfermedad tiene un curso crónico con constantes recidivas. Hay tratamientos tópicos y sistémicos, en función del área a tratar. Los tratamientos sistémicos, por sus mecanismos de acción dan lugar a un gran cantidad de efectos adversos, en muchos casos de carácter grave.
El objetivo del estudio es determinar la prevalencia de los efectos adversos para los tratamientos con ciclosporina y metotrexato, analizar sus consecuencias y costes.

Métodos

Se ha realizado una revisión de artículos publicados sobre los efectos adversos ligados a los tratamientos sistémicos contra la psoriasis, concretamente ciclosporina y metotrexato, seleccionando los que tengan una importancia mayor para el estudio a realizar. Los efectos adversos más frecuentes del metotrexato están relacionados con la función hepática y medular. Los efectos adversos relacionados con ciclosporina más importantes son los relacionados con la función renal y la aparición de procesos cancerígenos en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados.

Resultados

El coste asociado a la aparición de procesos cancerígenos de diversos tipos en el tratamiento con ciclosporina se estima en 90.552,1 euros por mil pacientes tratados y año. Estos procesos cancerígenos podrían dar lugar a la muerte de 30,2 pacientes por cada 10.000 tratamientos en cinco años para ocho tipos de cáncer analizados.

Palabras Clave

Psoriasis, efectos adversos, costes, ciclosporina, metotrexato

Rev esp econ salud 2004;3(5):283-289



Adverse effects associated to systemic psoriasis therapies: clinical and economic impact

Abstract

Background

Psoriasis is a disease characterized by symptoms considered to be of T-cell mediated etiology. It causes skin inflammation and epidermic hyperplasia. There are about 500,000 patients with the condition in Spain.
Psoriasis therapies are symptomatic, given the chronic nature of the disease and sustained relapses associated with it. Topical and systemic therapies exist depending on the affected areas of body surface. Systemic therapies cause a considerable amount of adverse effects, often severe, due to their mechanism of action. We tried to assess the prevalence of adverse effects of treatment with cyclosporin and metotrexate, taking into account their cost and consequences.

Method

We carried out a review of medical literature concerning adverse effects associated with systemic therapies for psoriasis, more specifically cyclosporin and methotrexate, and selected those relevant for our analysis. Adverse effects more frequently associated to metotrexate were those regarding hepatic and spinal functions. Adverse effects associated to cyclosporin fell in the range of renal function and were also related to new-onset cancer in about 5% of patients receiving this treatment.

Results

New-onset cancer associated with cyclosporine therapy brings about estimated costs of 90,552.1 euros per 1,000 patients each year. Cancer progression may cause death in 30,2 people out of 10,000 subjects receiving this therapy in a five-year period, according to data available for eight categories of cancer.

Key words

Psoriasis, adverse effects, costs, cyclosporin, methotrexate


Rev esp econ salud 2004;3(5):283-289

INTRODUCCIÓN

La psoriasis es una enfermedad crónica caracterizada por las manifestaciones cutáneas a las que da lugar y que permiten un diagnóstico claro. No se conoce a ciencia cierta la etiología de la enfermedad pero, por sus manifestaciones clínicas, se considera que es una enfermedad mediada por linfocitos T y que da lugar a la aparición de una inflamación dérmica y una hiperplasia epidérmica. 1
La prevalencia de la enfermedad en España se sitúa en torno al 1,4%2 , por lo que más de 500.000 personas sufren la enfermedad, y su aparición clínica puede surgir a cualquier edad, siendo más frecuente en la adolescencia y a partir de los 50 años de edad.
La etiología de la enfermedad es multifactorial, y entre los desencadenantes de la misma tienen una gran importancia los factores genéticos, demostrados por la marcada agregación familiar, la concordancia en gemelos, o la asociación a determinados HLA. Como factores externos desencadenantes se pueden citar traumatismos externos, infecciones, algunos fármacos, factores psicógenos, factores metabólicos, endocrinos o incluso el clima.
Las lesiones de psoriasis suelen aparecer como placas rojizas cubiertas de una escama gruesa y plateada, pudiendo aparecer limitada a determinadas zonas de la piel o cubrir amplias áreas de la misma. Con mayor frecuencia se afectan zonas como los codos, rodillas, brazos, piernas y cuero cabelludo.
La psoriasis cursa en forma de brotes espaciados en el tiempo, pero su permanencia es crónica. Existen diferentes tipos de psoriasis en función de su manifestación clínica y que dará lugar a la elección de un tipo u otro de tratamiento 2,3:
1- Vulgar o “en placas”, la más frecuente de todas y caracterizada por la aparición de placas rojizas descamativas que se localizan preferentemente en codos, rodillas, región lumbar, cuero cabelludo, piernas, brazos y con frecuente afectación de las uñas.
2- En gotas, que suele aparecer con numerosas lesiones pequeñas principalmente en el tronco. Su aparición es más frecuente en niños y adolescentes y suele estar relacionada con una infección faringoamigdalar por estreptococos. Su pronóstico es bueno generalmente, aunque puede evolucionar hacia una cronificación.
3- Psoriasis invertida, que afecta a grandes pliegues (axilas, ingles, submamario, interglúteo). Se presentan placas rojo vivo, lisas y brillantes sin descamación y provocando ocasionalmente fisuración. Puede presentarse de forma aislada o lo que es más frecuente acompañando a una psoriasis vulgar.
4- Pustulosa, que puede ser de diversos subtipos, como la generalizada tipo Von Zumbusch, cuyo inicio es brusco y cursa con fiebre elevada, malestar general, eritema generalizado con pústulas y sin escamas , leucocitosis y aumento VSG. Sin tratamiento puede ser mortal por hipoalbuminemia, hipocalcemia con deshidratación o infección y sepsis.
5- Otro tipo puede ser la localizada palmo-plantar, con brotes repetidos de pústulas estériles sobre base eritematosa en palmas y plantas, simétricas. También puede aparecer alrededor de las uñas.
Esta enfermedad presenta una variabilidad clínica muy importante, llegando a resultar incapacitante tanto física, psicológica o sociológicamente al causar un aislamiento del paciente a causa de su aspecto.

TRATAMIENTOS

El manejo del paciente con psoriasis, en la actualidad, tiene como objetivo controlar sus manifestaciones clínicas, intentando evitar el aspecto antiestético de las lesiones Ninguno de los tratamientos autorizados para la psoriasis presentan una efectividad suficiente como para curar la enfermedad, por lo que son frecuentes las recidivas.
Las terapias utilizadas como antipsoriásicas se dividen en dos grupos principales en función de su administración: tópicos y sistémicos. Los tratamientos tópicos están indicados para las formas leves, con una afectación inferior al 10% de la superficie corporal ya que se debe evitar un posible efecto sistémico del fármaco al ser absorbido.4
Los tratamientos tópicos pueden ser queratolíticos, corticoesteroides, alquitranes, ditranol, derivados de la vitamina D y retinoides entre otros.
Los tratamientos sistémicos deben ser utilizados en las formas más graves de psoriasis por la frecuencia y el riesgo de los efectos adversos a los que están expuestos los pacientes en tratamiento. Entre los tipos de tratamiento sistémico para la psoriasis se puede encontrar la fototerapia y fotoquimioterapia, metotrexato, ciclosporina, acitretina y otros.4,5

Ciclosporina

La ciclosporina A es un péptido aislado de los hongos Tolypocladium infflatum y Cylindrocarpon lucidum, y usado ampliamente en el manejo de los pacientes transplantados por su carácter inmunosupresor.6
La ciclosporina actúa específica y reversiblemente sobre los linfocitos, en particular sobre las células T CD4+. La acción primaria sobre el sistema inmune es la inhibición de la síntesis y expresión de la interleuquina-2. A nivel intracelular, se une a la ciclofilina en el citoplasma de la célula, y forma un complejo con la calcineurina, con actividad fosfatasa y que es inhibida. La inhibición de la actividad de fosfatasa de la calcineurina impide una serie de reacciones en cascada que finalmente inhibirán la producción de interleuquina-2, molécula clave en la activación de las células T.7
La utilización de ciclosporina conlleva un riesgo asociados a la función renal con diversas alteraciones relacionadas. Además, a largo plazo, presenta un riesgo de carcinogénesis. Este efecto se ve incrementado por el uso de otros tratamientos para la psoriasis que también presentan un importante riesgo carcinogénico como la fototerapia o las radiaciones ionizantes. Además puede causar daño renal importante.
Metotrexato
El metotrexato (MTX) es un antagonista del ácido fólico, con una afinidad 100.000 veces mayor por la dehidrofolato reductasa, inhibiendo de esta forma la síntesis del ADN. Además, por la inhibición de la síntesis de purinas, afecta también a la síntesis de ARN, y por la inhibición de la interconversión de diversos aminoácidos inhibe la síntesis de proteínas.8,9
La utilización de metotrexato está ligada a un incremento del riesgo de disfunción hepática, así como diversas afectaciones digestivas tanto a nivel gástrico como intestinal. También puede producir toxicidad a nivel de médula ósea con la consiguiente leucopenia y trombopenia.
La utilización de los tratamientos actuales para la psoriasis, además de tener una efectividad muy limitada, dan lugar a una serie de efectos adversos de gran incomodidad para el paciente, en algunos casos, y en otros los efectos adversos presentan una gravedad muy importante. La gravedad de estos efectos adversos, además de los problemas clínicos que presentan, tienen unos costes económicos y sociales muy importantes a tener en cuenta y que se exponen en este estudio.

METODOLOGÍA

Se ha realizado una revisión de artículos publicados sobre los efectos adversos ligados a los tratamientos sistémicos contra la psoriasis, concretamente ciclosporina y metotrexato, seleccionando los que tengan una importancia mayor para el estudio a realizar. Con los datos obtenidos se ha realizado un análisis de los costes y las repercusiones clínicas asociadas a las patologías más graves consecuencia de los tratamientos.
Para el análisis de los costes de los efectos adversos realizados se han seleccionado los efectos adversos de carácter más grave sobre los que existiera información acerca de su cuantía económica, por lo que se han omitido los datos de costes de efectos adversos de carácter leve tales como nauseas, dolor abdominal u otros sobre los que no existen estudios que analicen los costes derivados de su tratamiento.



Igualmente, no se han incluido los costes relacionados con la prevención y/o diagnóstico precoz de los efectos adversos tales como las analíticas de sangre determinación de enzimas hepáticas, los test de función renal o cualquier otra monitorización a llevar a cabo tanto antes como durante o tras el tratamiento. Todas estas exploraciones se encuentran recogidas en las guías de práctica clínica de manejo de los tratamientos para la psoriasis.





Efectos Adversos ligados a metotrexato

Los efectos adversos relacionados con la utilización de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis se describen en la Tabla 1. Los efectos adversos más frecuentes están relacionados con la función hepática. Por ello, durante el tratamiento con este fármaco es recomendable la realización de pruebas que determinen la función hepática. Otros de los acontecimientos adversos más frecuentes ligados a este fármaco son las nauseas, complicaciones gástricas y fatiga. La cuantificación del coste de la terapia dirigida a minimizar el efecto, la cura o la prevención de estos últimos acontecimientos es muy difícil de realizar ya que se trata de complicaciones benignas que no han sido analizadas por ningún estudio desde la perspectiva de sus costes.



Al ser un tratamiento que puede llegar a tener consecuencias graves hay que tomar una serie de precauciones en su manejo. Si se producen vómitos o diarrea que dieran lugar a deshidratación, hay que reducir la dosis o discontinuar el tratamiento ya que hay peligro de sobredosificación. Igualmente, el tratamiento antipsoriásico, se debe interrumpir si hay un descenso de las células sanguíneas.
En caso de que exista daño previo hepático o en pacientes obesos o alcohólicos, se deben tomar precauciones por el riesgo de fibrosis o cirrosis hepática. En población general la toxicidad hepática del MTX aparece en tratamientos de larga duración o tras la administración de una dosis acumulada de más de 1-1,5 g.
Además, MTX está contraindicado en pacientes inmunodeprimidos. Debe ser utilizado con precaución en caso de infección y no se recomienda la vacunación de los pacientes ya que se han dado casos de infección.
Para controlar el daño renal es imprescindible la monitorización de los niveles de creatinina sérica, alcalinización de la orina y asegurar la correcta hidratación del paciente.




Efectos adversos de ciclosporina

La ciclosporina presenta una frecuencia bastante elevada de efectos adversos de diversa consideración, como se puede observar en la Tabla 2, que hacen recomendable la realización de una serie de monitorizaciones tanto previamente como durante el tratamiento. Entre las determinaciones recomendadas para los pacientes en tratamiento con ciclosporina se encuentran la realización de hemograma completo cada 2-3 meses; test de función renal cada dos semanas al inicio del tratamiento y posteriormente con periodicidad mensual; así como analíticas de sedimento de orina; presión sanguínea, bioquímica hepática; colesterol, triglicéridos, etc.
Pero el efecto adverso de mayor importancia por su gravedad es la aparición de procesos cancerígenos en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados. Estos procesos cancerígenos de diversa índole son la consecuencia más grave de la utilización de ciclosporina en el tratamiento de la psoriasis. En la Tabla 3 se detallan las frecuencias y tipo de proceso cancerígeno detectado en un amplio grupo de pacientes tras un seguimiento de 5 años. Estos efectos adversos de una gravedad muy importante, presentan unos índices de supervivencia muy limitada en algunos casos.

Costes de los procesos cancerígenos más frecuentes

Las enfermedades cancerígenas, además de una elevada mortalidad, sobretodo si no se realiza un diagnóstico precoz, presentan unos costes de tratamiento muy elevado.
Los datos de costes de las enfermedades oncológicas relacionadas con el tratamiento con ciclosporina se han obtenido del National Cancer Institute (National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services) y del Cancer Society of New Zealand y se han actualizado a euros de 2004.
Para la estimación de los costes relacionados con al terapia antipsoriásica de los efectos adversos de tipo cancerígeno, se han actualizado los datos a euros de 2004 para aquellas patologías relacionadas con el tratamiento con ciclosporina. Los costes obtenidos se representan en la Tabla 4.



RESULTADOS

La prevención, manejo y tratamiento de los efectos adversos relacionados con los tratamientos antipsoriásicos es una de las prioridades clínicas en estos pacientes. El indudable riesgo incrementado de sufrir algunas disfunciones o malignizaciones hace que el seguimiento a estos pacientes sea exhaustivo.
El coste de los tratamientos para el manejo de las enfermedades cancerígenas relacionadas con la terapia con ciclosporina se representa en la Tabla 5. El coste expuesto se refiere, para cada una de las patologías al tratamiento de 1000 pacientes/año con ciclosporina.
El coste para el tratamiento de los efectos adversos más graves sería de 90.552 euros por cada mil pacientes tratados con ciclosporina A. Para las patologías sobre las que se ha encontrado una evaluación de costes de la enfermedad. Pero la repercusión más importante no es la económica, sino la clínica, y la mortalidad asociada a los pacientes que pudieran sufrir alguna complicación oncológica a causa de su tratamiento antipsoriásico.
Así, según los datos de prevalencia de cada una de las enfermedades y los ratios de supervivencia y mortalidad a 5 años, podrían perder la vida a causa de estas complicaciones del tratamiento 30 personas por cada 10.000 pacientes tratados en cinco años. Estos datos, se refieren exclusivamente a ocho tipos de cáncer para los que se han encontrado los datos necesarios para su cálculo y se exponen en la Tabla 6.

Bibliografía

1. Psoriasis. Farreras-Rozman. Medicina Interna, ed. En CD-Rom. Decimotercera edición.

2. Lodeiro C, Serrano J, del Pozo J. Guía clínica de psoriasis. Fisterra. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/psoriasis.asp

3. Alegre de Miguel, V. Psoriasis. Disponible en: http://www.uv.es/derma/CLindex/CLpsoriasis/clpsoriasis.html

4. Ochaita L, Suárez-Fernández R. Actualización en el tratamiento de la psoriasis. Inf Ter Sist Nac Salud 2001;25:105-110

5. Mendonça CO, Burden AD. Current concepts in psoriasis and its treatment. Pharmacology & Therapeutics; 99(2003):133-47

6. The use of ciclosporin in psoriasis: a clinical review. British Journal of Dermatology 2004;150(supl 67)1-10

7. Wiederrecht G, Lam G, Hung S, et al: The mechanism of action of FK-506 and cyclosporine A. Ann N Y Acad Sci 1993; 696: 9-19.

8. Kuijpers A, Van de Kerkhof P. Risk-benefit assesment of mathotrexate in the treatment of severe psoriasis. Am J Clin Dermatol 2000;1(1):27-39

9. Saporito F, Menter A. Methotrexate and psoriasis in the era of new biologic agents. J Am Acad Dermatol 2004;50:301-9

10. Kuijpers AL et al. Risk-benefit assessment of methotrexate in the treatment of severe psoriasis. Am J Clin Dermatol 2000 Jan-Feb;1(1):27-39

11. Garcia-Bustinduy M et al. Safety of long-term treatment with cyclosporin A in resistant chronic plaque psoriasis: a retrospective case series. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004 Mar;18(2):169-72

12. Paul CF et al. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5 year cohort study. J Invest Dermatol 2003 Feb;120(2):211-6

13. Brown ML, Riley GF, Schussler N, Etzioni RD. Estimating health care costs related to cancer treatment from SEER-Medicare data. Med Care 2002 Aug;40(8 Suppl):IV-104-17.

14. Cancer Society of New Zealand. 2003. The cost of skin cancer to New Zealand. Disponible en: http://www.cancernz.org.nz/INFO/PDF/sun.pdf/CostsofSkinCancer1.pdf

15. Instituto Nacional de Estadística. Índice de Precios al Consumo. Disponible en: http://www.ine.es/daco/ipc.htm

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